1 Introduction

La maladie de Parkinson est l'une des rares atteintes dégénératives du système nerveux central accessibles à la thérapeutique médicamenteuse. Aujourd'hui encore, la L-DOPA demeure le meilleur traitement symptomatique de cette maladie, presque 30 ans après sa commercialisation. Cependant, la nécessité d'une transformation intraneuronale en dopamine en constitue le point faible puisque, au cours de la maladie, la perte cellulaire altère les possibilités de synthèse et de stockage de ce neuromédiateur à partir du précurseur que constitue la L-DOPA. Ce phénomène contribue vraisemblablement à l'émergence des fluctuations motrices DOPA-induites observées chez certains patients après quelques années de traitement.
La synthèse, dans les années 70, d'agonistes dopaminergiques actifs directement sur les récepteurs post-synaptiques et possédant une durée d'action plus importante que la L-DOPA a contribué à combler cet inconvénient de la dopathérapie. La mise au point d'inhibiteurs de la monoamine - oxydase - B (IMAO-B) et plus récemment d'inhibiteurs de la catéchol - O - méthyl - transférase (ICOMT) prolongeant la demi-vie de la L-DOPA a constitué un autre progrès. Ces classes médicamenteuses ont modifié les concepts thérapeutiques en usage dans la maladie de Parkinson. Ceux ci sont actuellement dominées par le concept de neuroprotection et l'usage plus précoce d'agonistes dopaminergiques.

2 Neuroanatomie et neuropharmacologie

La maladie de Parkinson atteint essentiellement les neurones des formations pigmentées du tronc cérébral (Figure 1), et tout particulièrement les neurones dopaminergiques à l'origine de la voie nigro-striée, situés dans la pars compacta du locus niger [1].  

La raréfaction neuronale atteint cependant d'autres noyaux du tronc cérébral non dopaminergiques, comme le locus coeruleus, le noyau dorsal du vague, la formation réticulée mésencéphalique, le noyau basal de Meynert [2], rendant compte des signes de la maladie résistant à la L-DOPA (Tableau I).

De façon très grossière, on peut considérer que l'activité motrice est régulée physiologiquement au sein d'un ensemble complexe de boucles intra-cérébrales incluant la substance noire, le striatum et le thalamus. Le thalamus sélectionnerait les programmes moteurs, et serait freiné dans cette tâche par le striatum. Au cours de la maladie de Parkinson, c'est l'inhibition dopaminergique provenant des neurones de la pars compacta du locus niger qui apparaît déficitaire. Certains interneurones striataux deviennent en conséquence hyperactifs, libérant le tonus glutamatergique sous-cortical [3]. Le résultat final de ces modifications est un freinage accru du thalamus moteur (Figure 2).

Les travaux de Delwaide ont contribué à préciser le retentissement à l'étage spinal, en particulier en ce qui concerne la physiopathologie de la rigidité ainsi que le rôle fonctionnel de certaines voies d'association sous-cortico-spinales [4]. Les troubles cognitifs concernent la mémoire procédurale et les fonctions exécutives [5, 6], et ne sont que très partiellement DOPA-sensibles. Les anomalies posturales sont encore très peu documentées.  

3 Pharmacologie moléculaire

3.1 Métabolisme dopaminergique

La voie naturelle de biosynthèse de la DOPA (dihydroxyphénylalanine) utilise la tyrosine. L'hydroxylation en méta du noyau benzènique de la tyrosine par la tyroxine hydroxylase produit le noyau pyrocatéchol (dihydroxy-1,2 benzène), commun aux catécholamines. La décarboxylation en dopamine est ensuite réalisée par la DOPA-décarboxylase (Figure 3).  

La dopamine est inactivée dans l'espace synaptique par deux enzymes s'attaquant aux radicaux impliqués dans son activité pharmacologique (voir le paragraphe relations structure-activité). La catéchol - O - méthyl - transférase (COMT) catalyse la méthylation du groupement hydroxyle situé en méta, tandis que la mono-amine-oxydase (MAO) réalise l'hydrolyse du radical amine primaire. Ces deux enzymes sont actives à l'égard de l'ensemble des catécholamines. La MAO participe également au catabolisme de la sérotonine. Il en existe deux formes (A et B). Le type B prédomine dans le cerveau.  La COMT est très répandue dans l'organisme, (foie, rein, tube digestif et cerveau). La forme périphérique est soluble, tandis que la forme cérébrale est liée à la membrane cellulaire.

3.2 Récepteurs dopaminergiques

On dénombre actuellement 5 sous-types de récepteurs dopaminergiques, regroupés en deux formes structurelles du récepteur D1 (D1A et D5 : collectif D1) et trois formes du récepteur D2 (D2, D3, D4 : collectif D2). Ces récepteurs appartiennent à la superfamille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires. Ce sont des récepteurs métabotropiques couplés à une protéine G (excitatrice ou inhibitrice). Les récepteurs appartenant au collectif D1 sont couplés positivement à l'adénylate cyclase, les récepteurs du collectif D2 négativement ou sont indépendants de l'activité adényl-cyclasique. Enfin, il semble exister des interactions entre les sous-types de récepteurs au niveau synaptique. Par exemple, la stimulation des récepteurs D1 réduirait l'affinité des récepteurs D2 pour la dopamine, permettant un effet neuromodulateur [7]. En pratique, la stimulation simultanée des D1 et D2 semble synergique, comme le suggère la plus grande efficacité chez l'homme des agonistes dopaminergiques associant une activité D1 et D2 (apomorphine > pergolide > bromocriptine). Ainsi, l'agoniste dopaminergique le plus puissant parmi les dérivés de l'ergot de seigle est le pergolide [8], et c'est aussi celui possédant la plus forte affinité pour les récepteurs D1 (Tableau II).  

La répartition encéphalique des divers sous-types de récepteurs permet de présumer de leur implication dans divers processus fonctionnels (Figure 4). Ainsi les récepteurs D1 sont ubiquitaires, corticaux et sous-corticaux, et seraient impliqués dans l'activité motrice et la mémoire de travail. Les D2 sont essentiellement présents dans les ganglions de la base et sont liés à la motricité. Les D3 et D4 (D5) sont préférentiellement localisés au niveau du système limbique et pourraient être à l'origine de certaines manifestations psychiatriques. Les D3 interviennent dans la régulation de la motivation. Le rôle des D4 et D5 est encore mal connu.

3.3 Relations structure-activité

Les données sont relativement exhaustives dans ce domaine, en particulier concernant les agonistes dopaminergiques dérivés de l'ergot de seigle [9]. L'analogie structurale avec la dopamine permet de préciser la structure responsable de l'effet pharmacologique (pharmacophore). La configuration spatiale associant deux groupements hydroxyles en 3, 4 séparés de l'atome d'azote par une distance de 7 à 8 Angström est indispensable à l'interaction de la dopamine avec ses récepteurs (Figure 5). 

Un agoniste D1 doit posséder cette stricte conformation. Les exigences sont moins sévères pour les agonistes D2. L'adjonction d'une chaîne latérale détermine, par sa configuration spatiale, l'affinité et la sélectivité du composé, puisque de cette configuration dépend l'étroitesse du contact entre le pharmacophore et le récepteur. Ceci rend possible la fabrication d'agonistes ou d'antagonistes dopaminergiques plus ou moins spécifiques d'un sous-type de récepteur.  

4 Principaux médicaments antiparkinsoniens

Historiquement, le premier traitement pharmacologique proposé (l'extrait de belladonne) visait à abaisser l'hyperactivité cholinergique striatale. Depuis l'avènement de la L-DOPA, l'objectif est devenu la restauration du tonus dopaminergique inhibiteur. Dans les années soixante, la dopa-thérapie inaugurait ainsi le concept du remplacement d'un neuromédiateur déficient dans le traitement des maladies neurodégénératives. Actuellement on peut considérer que seuls les troubles moteurs (akinésie, rigidité, tremblement) sont accessibles à la thérapeutique. La figure 6 rappelle le mode d'action des principaux médicaments antiparkinsoniens.

4.1 Anticholinergiques

Ils réduisent l'hyperactivité cholinergique striatale résultant de la réduction du tonus inhibiteur dopaminergique. Classiquement, ils sont sensés agir préférentiellement sur la rigidité et le tremblement [10]. L'utilisation de l'atropine a été introduite en France vers 1870 par Charcot, qui en avait remarqué l'effet bénéfique sur le tremblement. Les dérivés synthétiques de l'atropine, mieux tolérés, sont apparus dans les années cinquante, et ont constitué l'essentiel du traitement pharmacologique de la maladie de Parkinson avant l'avènement de la L-DOPA. Actuellement, ils ne sont plus guère utilisés (trihexyphénidyle (Artane*), tropatépine (Lepticur*). Des effets indésirables périphériques muscariniques subsistent (sécheresse buccale, troubles de l'accommodation, rétention urinaire, constipation), mais sont nettement moins marqués qu'avec l'atropine. Ils peuvent être exploités pour améliorer  d'autres symptômes de la maladie comme l'hypersalivation.
Les contre-indications actuelles des anticholinergiques sont l'adénome prostatique et le glaucome à angle fermé. Généralement, on évite ces produits chez des patients âgés. En effet, les effets indésirables centraux (confusion, troubles mnésiques) sont  directement liés à l'activité muscarinique, et, comme en ce qui concerne les agonistes dopaminergiques, sont favorisés par une détérioration intellectuelle ou un âge avancé. Dans ce cas, le recours à des médicaments antihistaminiques non sélectifs ou à l'amitriptyline (Laroxyl*), possédant des propriétés anticholinergiques moindres peut être proposé [10].  

4.2 L-DOPA

C'est le médicament le plus utilisé car le plus actif. Il s'agit d'un précurseur de la dopamine capable de traverser la barrière hémato-encéphalique. Seul le stéréoisomère lévogyre est actif, ce que les relations structure-activité explicitent pleinement. La L-DOPA est absorbée essentiellement au niveau du jéjunum, où des phénomènes de compétition avec des acides aminés aromatiques provenant de l'alimentation protidique peuvent survenir, expliquant une part de la variation intra-individuelle d'activité du médicament. La L-DOPA se distribue largement à tous les tissus, y compris le cerveau. Elle y est décarboxylée en dopamine et stockée à l'intérieur des neurones. La décarboxylation périphérique interdisant le passage encéphalique et étant la source d'effets indésirables (hypotension artérielle, nausées et vomissements), l'association de la L-DOPA à des inhibiteurs de la décarboxylase périphérique (AADC ou aromatic L-amino acid decarboxylase) a été généralisée dans les années 70. Ces inhibiteurs (le bensérazide ou la carbidopa) ont permis de réduire considérablement les effets indésirables liés à la formation périphérique de dopamine, et de multiplier la biodisponibilité de la dopa dans le cerveau par 10.

La dopamine stimule tous les récepteurs dopaminergiques et l'on pourrait penser que la L-DOPA constitue le médicament idéal. Ce n'est pas tout à fait le cas en termes pharmacocinétiques. En effet, la demi-vie plasmatique de la L-DOPA est courte, de l'ordre de 1,5 à 3 heures (en présence d'un inhibiteur de la dopa-décarboxylase). Ce sont les neurones dopaminergiques survivants qui assurent l'amortissement de cette cinétique, grâce à leur capacité de stockage et de sécrétion endogène de dopamine. Lorsque la perte neuronale devient critique, la seule dopathérapie ne permet plus d'assurer une stimulation dopaminergique stable. L'état moteur du patient tend alors à suivre précisément l'évolution de la concentration plasmatique en L-DOPA (Figure 7), et des troubles moteurs nouveaux apparaissent (fluctuations motrices, dyskinésies).  

Ils semblent résulter de la stimulation intermittente des récepteurs dopaminergiques, peut-être à l'origine d'une modification de leur sensibilité [11]. Diverses solutions existent pour retrouver une stimulation dopaminergique stable. L'infusion continue de L-DOPA est très efficace [12], mais difficilement réalisable en routine. Les formes LP de la DOPA prolongent la demi-vie plasmatique en ralentissant l'absorption digestive, mais possèdent une faible biodisponibilité (2/3 à 3/4 de celle de la forme standart de L-DOPA). De plus, elles restent sensibles aux anomalies de la motricité gastro-intestinale, particulièrement fréquentes en cas de maladie évoluée [13]. Elles peuvent cependant se révéler souples d'emploi en début de maladie, et sont utiles en prescription le soir afin d'améliorer la qualité du sommeil. Le plus souvent, il devient nécessaire au bout de quelques années d'évolution de recourir à un fractionnement des doses de L-DOPA [14]. Malheureusement, ces mesures suffisent rarement, et toutes les classes de médicaments développés ces dernières années (agonistes dopaminergiques, inhibiteurs enzymatiques) visent à éviter ces effets indésirables de la dopathérapie, essentiellement par une augmentation de la durée d'action au niveau synaptique.  

4.3 Agonistes dopaminergiques

Tous les agonistes dopaminergiques stimulent les récepteurs D2, initialement considérés comme étant seuls impliqués dans les effets moteurs de la dopamine. Ces médicaments sont généralement fortement liposolubles et possèdent donc une durée d'action prolongée mais sont fortement liés aux protéines plasmatiques. A l'inverse de la L-DOPA, leur résorption digestive n'est pas influencée par l'alimentation et leur activité pharmacologique est indépendante du stock de neurones dopaminergiques puisqu'ils agissent directement sur les récepteurs post-synaptiques qui restent, au moins en partie, préservés au cours de la maladie [15].
On distingue deux classes parmi ces produits. Les plus anciens sont dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle ou "ergopeptines". Ils possèdent, outre des propriétés agonistes dopaminergiques, des propriétés alpha - adrénergiques ou sérotoninergiques, responsables d'effets indésirables (vasospasme, œdème des membres inférieurs, fibrose pulmonaire ou rétropéritonéale). Les agonistes plus récents sont des composés synthétiques plus spécifiques des récepteurs D2, présentant moins d'effets indésirables. Certains effets adverses restent cependant communs aux agonistes dopaminergiques et à la L-DOPA, en particulier les effets psychiatriques (confusion, hallucinations). Ils seraient liés à une stimulation des récepteurs cortico-limbiques D3 et D4, mais peut-être également sérotoninergiques, si l'on en croit la plus forte incidence de ces manifestations rencontrées avec des molécules possédant une activité agoniste 5-HT (bromocriptine, lisuride).
De nombreuses études ont été conduites concernant ces produits [16], les comparant le plus souvent au représentant de leur classe pharmacologique faisant référence, la bromocriptine en Europe et le pergolide aux Etats-Unis. Il est difficile actuellement d'affirmer la supériorité d'une molécule en particulier. Ces produits semblent cependant moins efficaces que la L-DOPA en monothérapie [17], ce que leur faible homologie de structure avec la dopamine peut expliquer (Figure 8).

Ergopeptines

* Bromocriptine (Parlodel*) : c'est l'agoniste dopaminergique le plus ancien. C'est un agoniste D2 et un antagoniste D1. Il possède également des propriétés alpha-adrénolytique et agoniste sérotoninergique.

* Lisuride (Dopergine*): sa durée d'action est faible, mais il est soluble dans l'eau, et pourrait être proposé en solution injectable comme l'apomorphine. C'est un agoniste D2 et 5HT2, un antagoniste D1 partiel.

* Pergolide (Permax*) : c'est l'agoniste dopaminergique le plus puissant après l'apomorphine et c'est un agoniste D1 et D2. Il est très utilisé aux USA depuis plus de 15 ans. Il n'est pas encore commercialisé en France.

* Cabergoline (Dostinex*) : c'est un agoniste D2 assez sélectif, fortement liposoluble. Une caractéristique intéressante est sa durée d'action très prolongée (demi-vie 65 heures environ) qui devrait assurer une stimulation dopaminergique particulièrement stable. Il a été développé initialement pour le traitement de l'hyperprolactinémie. Ce produit serait au moins aussi actif que la bromocriptine [18].

Non-ergopeptines

* Piribebil (Trivastal*) : c'est un agoniste D2 et D3. Il est de plus faiblement agoniste D1 par l'un de ses métabolites, le S-584, possédant une analogie de structure avec la dopamine. Sa biodisponibilité est très variable

* Apomorphine (Apokinon*) : c'est un dérivé hémisynthétique de l'opium, utilisé par voie injectable sous-cutanée, car sa biodisponibilité par voie orale est faible, liée à un effet de premier passage hépatique. Il stimule intensément les récepteurs D1 et D2 comme la dopamine et possède de nombreuses activités accessoires envers d'autres neuromédiateurs cérébraux. Sa durée d'action est très faible (de l'ordre d'une heure), ce qui le fait réserver aux fluctuations brutales de l'état moteur observées en cas de maladie évoluée (effet "on-off"), d'autant plus que sa toxicité neuropsychiatrique est faible. Une forme sub-linguale et une forme intra-nasale sont en cours de développement.

* Ropinirole (Requip*) : c'est un agoniste D2, mais aussi D3 et D4. Il serait plus efficace que la bromocriptine. Sa commercialisation est récente.

* Pramipexole (Mirapex*) et talipexol sont de nouveaux agonistes D2, D3 et D4, en cours d'évaluation dans des essais de phase II et III. Le ropinirole et le pramipexole possèdent l'avantage d'une fixation faible aux protéines plasmatiques, ce qui réduit la probabilité d'interactions médicamenteuses. Le pramipexole posséderait en outre une bonne activité sur les formes tremblantes de la maladie.

Le tableau III rappelle les caractéristiques pharmacocinétiques des principaux agonistes dopaminergiques.  

4.4 Inhibiteurs enzymatiques

Le concept sous-jacent au développement de ces médicaments était de prolonger l'effet thérapeutique de la L-DOPA en inhibant les enzymes participant à sa dégradation. La MAO a été la première cible pharmacologique dans ce domaine, aboutissant à la commercialisation en Europe dans les années 70 de la sélégiline (Deprenyl*), un inhibiteur non compétitif sélectif de la MAO-B. Ce produit possède un léger effet symptomatique propre et prolonge effectivement la durée d'action de la L-DOPA [19, 20]. Il traverse bien la barrière hémato-encéphalique, sa demi-vie plasmatique est longue, de l'ordre de 40 heures, mais l'effet thérapeutique est bien plus prolongé, puisque lié au turn-over de la MAO, voisin de 10 jours. L'association avec les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) est déconseillée, puisque la MAO participe également au catabolisme des indolamines (risque de syndrome sérotoninergique). Un hypothétique effet neuroprotecteur, proposé dans la discussion des résultats de l'étude DATATOP [21, 22], reste difficile à prouver, du fait d'une intrication avec l'effet symptomatique [23, 24]. Enfin, une surmortalité a été rapportée chez des patients recevant cette molécule [25], mais des études plus récentes ne semblent pas confirmer cette suspiçion [26].

Les inhibiteurs de la Catéchol-O-Méthyl Transférase (COMT) sont du domaine de l'actualité (Figure 9). Tous les médicaments de cette classe pharmacologique sont des inhibiteurs compétitifs sélectifs de la COMT. Entacapone (Comtan*) et nitecapone agissent essentiellement au niveau périphérique (tube digestif, foie et plasma), en inhibant la transformation par la COMT de la L-DOPA en 3-O-méthyldopa (3-OMD), un métabolite inactif présumé antagoniser la pénétration de la L-DOPA dans le cerveau. La tolcapone agit de plus au niveau central, et c'est l'inhibiteur de la COMT le plus puissant [27]. Le CGP 28014 possède une structure chimique différente, et n'est actif qu'au niveau central, probablement après transformation en un métabolite actif. Le volume de distribution de tous ces produits est faible, et ils sont fortement liés à l'albumine plasmatique. Leur catabolisme implique une glucuronoconjugaison, et, pour la tolcapone, une oxydation par le cytochrome P450, ce qui ouvre la possibilité d'interactions médicamenteuses.  

Tous les ICOMT augmentent la biodisponibilité de la L-DOPA (au minimum doublement de l'aire sous la courbe) et sa demi-vie plasmatique. L'effet thérapeutique peut être considéré comme un lissage des concentrations plasmatiques en L-DOPA. Ces molécules ont montré une activité dans le traitement des fluctuations d'effet d'intensité modérée (augmentation de la durée des périodes "on"). La COMT n'accepte comme substrat que les substances possédant le noyau pyrocatéchol (la L-DOPA, les catécholamines ou leurs dérivés : adrénaline, isoprotérénol, alpha-méthyldopa, dobutamine, nadolol, catéchol-oestrogenes). La commercialisation de la tolcapone (Tasmar*) a été suspendue en France le 17 novembre 1998, après la survenue de plusieurs cas d'hépatites fulminantes.  

4.5 Autres médicaments symptomatiques

Leur usage reste marginal. Nous ne citerons que les principaux :

* Amantadine (Mantadix*) : c'est un agent antiparkinsonien peu actif, bien toléré, dont le mécanisme d'action est mal connu (inhibition de la recapture de la dopamine et effet dopamimétique direct post-synaptique, antagoniste des récepteurs NMDA, effet antimuscarinique). Il est peu employé, et posséderait un effet transitoire peut-être explicable par l'un de ses mécanismes d'action (déplétion de réserves en dopamine déjà basses chez les patients parkinsoniens).

* Baclofène (Liorésal*) : c'est un médicament antispastique qui semble efficace sur les dystonies de période "off" [28]. Il est difficile de préciser s'il agit sur une cible spinale ou encéphalique. Les benzodiazépines, plus liposolubles, pourraient se révéler également utiles. Elles possèdent en outre la propriété de réduire le tremblement.

* Cisapride (Prepulsid*): c'est un agent prokinétique. Il accélère le transit intestinal et la vidange gastrique. Il agit en favorisant la libération d'acétylcholine au niveau du plexus mésentérique. Certains l'ont proposé pour réduire les variations d'efficacité de la L-DOPA dues aux troubles de la motricité digestive chez le parkinsonien [29]. Cependant, ses propriétés cholino-mimétiques pourraient aussi le contre indiquer chez ces patients.

4.6 Correcteurs des effets indésirables de la dopa-thérapie

Il est bien difficile de distinguer les "complications" liées à la dopa-thérapie de celles produites par l'évolution naturelle de la maladie, car ces phénomènes concernent des patients dont la maladie est évoluée, et donc qui sont traités depuis plusieurs années par la L-DOPA. On inclut dans ces effets indésirables les troubles digestifs, l'hypotension orthostatique, les fluctuations motrices et les troubles psychiatriques. Certaines de ces manifestation sont accessibles à un traitement pharmacologique.

On peut noter tout d'abord ici qu'un sevrage brutal en L-DOPA peut induire l'équivalent d'un syndrome malin des neuroleptiques. Une simple réduction brutale de la posologie pourrait vraisemblablement produire le même effet.

Les nausées et vomissements, ainsi que l'hypotension orthostatique induits par la L-DOPA ou les agonistes dopaminergiques peuvent bénéficier de la prescription de dompéridone [30]. Il s'agit d'un antagoniste dopaminergique D2 puissant, ne passant pas la barrière hémato - encéphalique, du moins aux doses prescrites. Ce médicament n'est pas disponible aux USA. La correction de l'hypotension orthostatique peut également bénéficier de la midodrine (Gutron*), un alpha-adrénomimétique d'action périphérique.

Les manifestations psychiatriques ("psychose dopaminergique") sont remarquables par la fréquence des hallucinations, surtout visuelles. Elles sont rencontrées généralement en fin d'évolution ou lorsqu'il existe des troubles cognitifs. Elles peuvent apparaître spontanément ou être favorisées par la thérapeutique (L-DOPA, anticholinergiques, agonistes dopaminergiques). Elles seraient liés à une stimulation excessive des récepteurs dopaminergiques mésolimbiques, mais une responsabilité au moins partielle de la transmission sérotoninergique a été soulevée, avec comme corollaire thérapeutique l'emploi possible d'antagonistes de la sérotonine [31]. Ces manifestations ont pu bénéficier du développement des neuroleptiques atypiques [32]. Ces antagonistes plus spécifiques des récepteurs D3 et D4 génèrent en effet moins d'effets indésirables extra-pyramidaux et il faut noter qu'ils possèdent également des propriétés antagonistes 5HT [33]. La toxicité hématologique de la clozapine pourrait faire préférer des neuroleptiques atypiques plus récents comme la rispéridone ou l'olanzapine (5HT₂ antagonistes) [34, 35].  

5 Concepts actuels

Il faut rappeler tout d'abord qu'actuellement, aucun médicament n'a démontré d'efficacité sur la progression de la maladie. Le traitement médicamenteux reste donc aujourd'hui encore purement symptomatique.
La tendance actuelle est d'accorder une plus grande place aux agonistes dopaminergiques dans le traitement de la maladie de Parkinson au stade initial, sous forme d'une monothérapie ou d'une association à la lévodopa, dans le but de prévenir les fluctuations motrices tardives. En effet, bien que la question d'une neurotoxicité éventuelle de la L-DOPA reste débattue, en l'absence de preuve formelle chez l'homme, l'incidence des fluctuations motrices L-DOPA induites survenant chez un certain nombre de patients après plusieurs années de traitement encourage à l'utilisation plus précoce d'agonistes dopaminergiques. C'est encore dans cette classe pharmacologique que la recherche de nouvelles molécules est la plus avancée, ouvrant la possibilité de voir apparaitre sur le marché, après les agonistes D2 (D3, D4) récemment commercialisés, des agonistes plus spécifiques des récepteurs D1.  

6 Conclusion

La maladie de Parkinson atteint environ une personne sur mille dans le monde, et devrait progresser avec le vieillissement de la population (36). La pharmacologie de cette maladie a atteint aujourd'hui un haut niveau de sophistication et constitue un modèle pour le traitement des autres maladies neurodégénératives. De nombreux concepts thérapeutiques ont en effet été développés au cours des cinquante dernières années, et la connaissance des systèmes de neurotransmetteurs cérébraux progresse chaque jour. Cela laisse espérer pour demain un traitement pharmacologique des symptômes dopa-résistants, encore hors d'atteinte aujourd'hui.